Блеомицины
БЛЕОМИЦИНЫ, противоопухолевые антибиотики, представляющие собой
серосодержащие гликопептиды (см. ф-лу). Различают Б. подгрупп А и В. Для
последних характерно наличие в R гуанидиновой группировки.
Б. выделяют из культуральной жидкости Streptomyces verticillus сорбцией
на карбоксилсодержащей ионообменной смоле с послед, элюированием водным
р-ром к-ты. В образующейся смеси Б. преобладают блеомицины А2,
А5, В2 и В4. Их разделяют на хроматографич.
колонке с карбоксиметилцеллюлозой или карбоксисефадексом в условиях градиента
концентрации
HCOONH4 и СН3СООNН4. Свыше 600 аналогов
прир. Б. получены микробиол. биосинтезом либо конденсацией с разл. аминами
блеомициновой к-ты (в ф-ле R = ОН) или дезамидоблеомицинов, в молекулах
к-рых в положении 1 вместо группы NH2 находится группа ОН. Блеомициновую
к-ту получают из В2 ферментативным гидролизом с помощью ацилагматин-амидогидролазы
или из А 2 по схеме:
Дезамидоблеомицины получают ферментативным гидролизом соответствующих антибиотиков с помощью блеомицин-гидролазы.
Б. - гидрофильные основания. Их соли (сульфаты, гидрохлориды) - бесцв.
аморфные в-ва; легко раств. в воде, ДМСО, плохо-в метаноле, практически
не раств. в др. спиртах, ацетоне, хлороформе, диэтиловом эфире. В УФ-спектре
их водных р-ров
290 нм,
16 500.
Б. образуют хелаты с Cu(II), Zn(II), Fe(II, III), Co(II, III), Ni(II) и др. металлами. Эти соед. разлагаются ЭДТА и H2S. В водно-этанольном р-ре в присут. триэтиламина при рН 10 Б. обратимо переходят в изоблеомицины в результате миграции карбамоильной группы в положение 2' маннозы. В этих же условиях Б., связанные в комплекс с Сu, превращаются в эпиблеомицины, в к-рых изменена конфигурация асимметрич. атома С (S)-> (R), связанного с пиримидиновым ядром. В щелочных р-рах отщепляется карбамоильная группа и образуются декарбамоилблеомицины.
Б. обладают антимикробным и цитостатич. действием. Они связываются с ДНК путем интеркаляции остатка дитиазоламинокислоты и вызывают разрывы ее нитей.
Б. применяют при лечении рака плоскоклеточного происхождения. Избирательность действия объясняется низким содержанием в опухолевых клетках инактивирующего фермента блеомицин-гидролазы. При длит. применении Б. могут вызывать фиброз легких. Клинич. препараты блеоцин и бленоксан, выпускаемые за рубежом, представляют собой смесь А2 (60-70%) и В2 (30-40%); в СССР производится блеомицетин, содержащий А5. Из полусинтетич. производных применяют пепломицин [в ф-ле R = — NH(CH2)3NHCH(CH3)C6H5], имеющий относительно низкую легочную токсичность.
Лит.: Fundamental and clinical studies of bleomycin, ed. by S. K. Carter [a.o.], Baltimore-[a.o.], 1976; Bleomycin: current status and new developments, ed. by S. K. Carter [a.o.], N.Y., 1978; Saito S. [a.o.], "J. Antibiotics", 1983, v. 36, № 1, p. 92-95. H.H. Ломакина.