Словарь научных терминов
Мутагены

МУТАГEНЫ (от мутации и греч. -genes-рождающий, рожденный), хим. и физ. факторы, вызывающие наследств. изменения - мутации. Впервые искусств. мутации получены в 1925 Г. А. Надсе-ном и Г. С. Филипповым у дрожжей действием радиоактивного излучения радия; в 1927 Г. Мёллер получил мутации у дрозофилы действием рентгеновских лучей. Способность хим. в-в вызывать мутации (действием иода на дрозофилы) открыта в 1932 В. В. Сахаровым.

М. химические. Различают М. прямого действия -соед., реакц. способность к-рых достаточна для хим. модификации ДНК, РНК и нек-рых белков, и промутагены - в-ва, к-рые сами по себе инертны, но превращ. в организме в М. (в осн. в результате ферментативного окисления системой микро-сомных многоцелевых оксидаз). Последние часто называют "конечными" М. Так, немутагeнный 1,2-бензопкрен (бен-зо[а]пирен) в организме окисляется до 7,8-дигидрокси-9,10-эпокси-7,8,9,10-тетрагидро-1,2-бензопирена, один из стерео-изомеров к-рого обладает мутагенной, а также канцерогенной активностью:

http://www.medpulse.ru/image/encyclopedia/7/6/6/8766.jpeg

Др. пример - немутагенный N-нитрозодиметиламин, к-рый в печени подвергается ферментативному окислит. деметили-рованию и превращ. в высокомутагенный и канцерогенный метилдиазогидроксид (см. Канцерогенные вещества).

Мишенью действия М. в клетке являются гл. обр. ДНК и, возможно, нек-рые белки. К последним относят в осн. белки, играющие структурную роль в организации генома или принимающие участие в репликации (самовоспроизведении молекулы нуклеиновых к-т), рекомбинации (перераспределении генетич. материала родителей в потомстве) или репарации (восстановлении поврежденной структуры ДНК).

Среди М. наиб. обширен класс электроф. алкилирующих М., к к-рым относят не только типичные алкилирующие агенты (диазоалканы, эфиры серной к-ты и алкансульфо-кислот), но и эфиры фосфорной и азотной к-т, аминоэтили-рующие реагенты (2-хлорэтиламин, этиленимин и их производные), оксиэтилирующие агенты (этиленоксид и его производные) и альдегиды. К этому же классу М. относят N-нитрозо-N-алкиламиды карбоновых к-т, N-нитрозо-N-алкилуретаны, N-нитрозо-N-алкилмочевины, N-алкил-N-нитрозо-N'-нитрогуанидины, являющиеся, по-видимому, наиб. активными из известных М. Эти соед. сами по себе лишены алкилирующих св-в, но при их гидролитич. распаде образуются активные алкилдиазогидрохсиды (иногда считают, что образуются своб. алкилкарбкатионы, что менее вероятно).

Электроф. реагентами являются также подавляющее большинство конечных М., образующихся из синтетич. и прир. в-в. Пример последних - глюкозид циказин (b-D-глю-козид метилазоксиметанола), к-рый под действием ферментов трансформируется в метилдиазогидроксид.

Механизм мутагенного действия простейших алкилирующих агентов довольно хорошо изучен. Характер повреждений ДНК при воздействии этих агентов м.б. предсказан с помощью ф-лы Свена-Скотта:

http://www.medpulse.ru/image/encyclopedia/7/6/7/8767.jpeg

где k- константа скорости бимолекулярной р-ции алкили-рующего агента с нуклеофилом; k0 - константа скорости бимолекулярной р-ции алкилирующего агента с водой, выбранной в качестве стандарта; n-константа, характеризующая нуклеофильность субстрата; .s-мера чувствительности скорости р-ции к изменению п.

Из ф-лы следует, что при алкилировании биополимеров, имеющих неск. нуклеоф. центров, доля продуктов алкили-рования центра с низкой нуклеофильностью должна быть выше при действии агента с низкой константой s.

Наибю нуклеоф. центр в молекуле ДНК-положение 7 в гуанине. Поэтому диметилсульфат и метилметансульфоиат (s соотв. 0,9 и 0,86) алкилируют ДНК в осн. по этому положению (см. ф-лу I; везде R-цепь ДНК), а выход продуктов алкилирования центров с меньшей нуклеофильностыо мал. При действии на ДНК этилметансульфоната и N-нитрозо-N-метилмочевины (s соотв. 0,67 и 0,42) доля 7-алкилгуанина в общем выходе продуктов алкилирования снижается и возрастает вклад продуктов алкилирования центров с низкой нуклеофильностью - межнуклеотидных фосфатных групп и атомов кислорода в основаниях. При алкилировании ДНК N-нитрозо-N-этилмочевиной (s ок. 0,26) осн. продукт р-ции -алкилир. остатки фосфорной к-ты и О-алкилир. основания: О6-этилгуанин (II), О2-этилцитозин (III), О2- и О4-этилтимины (соотв. IV и V).

http://www.medpulse.ru/image/encyclopedia/7/6/8/8768.jpeg

Синтез новой нити ДНК на ДНК-матрице, содержащей 7-алкилгуаниновые звенья, проходит без ошибок и мутаций не возникает. Напротив, полинуклеотид, синтезированный на матрице, содержащей О-алкилир. звенья, содержит ошибочно включенные пуриновые и пиримидиновые основания. С возрастанием способности к О-алкилированию у простейших алкилирующих агентов возрастает канцерогенная активность.

Мутации, возникающие при действии метилметансульфо-ната, не алкилирующего основания ДНК по атому О, являются следствием ошибок работы ферментов клетки, восстанавливающих исходное (неизмененное) состояние ДНК.

Спектр повреждений ДНК при действии нуклеоф. мутаге-нов (гидроксиламин, О-метилгидроксиламин, гидразины, бисульфит Na) значительно уже. В осн. это модификация цитозина, направление и механизм к-рой иллюстрирует след. схема:

http://www.medpulse.ru/image/encyclopedia/7/6/9/8769.jpeg

Др. нуклеоф. агенты реагируют аналогично, но константы скорости отдельных стадий могут существенно меняться. Особенность действия бисульфита на ДНК-замена цитози-новых звеньев на урацилъные в результате дезаиминирова-ния цитозина по схеме:

http://www.medpulse.ru/image/encyclopedia/7/7/0/8770.jpeg

Ряд М. вызывают мутации, не связываясь ковалентно с ДНК. Так, нек-рые гетероциклич. соед. (напр., акридин и его производные), обладающие жесткой плоской структурой молекулы, встраиваются (интеркалируют) между смежными, расположенными стопкой, парами оснований двойной спирали ДНК. В этом случае матричный синтез на ДНК протекает с ошибками. В синтезируемой нити ДНК оказывается на один нуклеотид больше или меньше обычного и возникают мутации.

Особый класс М. составляют соед., представляющие со-бой аналоги оснований ДНК-5-галогенурацилы, 2-амино-и 6-метиламинопурины и др. Галогенурацилы включаются в ДНК при матричном синтезе вместо тимина, 2-амино-пурин-вместо аденина. Вследствие различий в положении кетоенольного равновесия у тимина и галогенурацилов (при включении последних в ДНК) увеличивается частота ошибочных спариваний оснований и возникают ошибки при репликации.

Существуют также М., ингибирующие синтез предшественников ДНК. Мишень таких М.-ферменты, синтезирующие компоненты ДНК. Считается, что в результате подавления синтеза предшественников происходит замедление или даже остановка синтеза ДНК. В этих условиях повышается вероятность того, что решшкац. система клетки может пропустить отсутствующий нуклеотид, либо включить вместо отсутствующего нуклеотида другой, ошибочный; следствие обоих событий-мутация.

Мутагенные и канцерогенные св-ва хим. в-в тесно связаны между собой. Поэтому выявление возможных М. в окружающей среде, испытание на мутагенность продуктов пром. синтеза (красители, лек. ср-ва, пестициды и др.)-важная задача совр. генетики. Разработаны тест-системы для экспресс-обнаружения М. Наиб. часто используют тест Б. Эймса и его модификации. Для их осуществления используют специально полученные штаммы бактерий Salmonella typhimurium, к-рые не способны синтезировать гистидин из-за генетич. нарушений. Этот штамм поэтому не может расти в среде, в к-рой отсутствует эта аминокислота. Др. его особенность-способность в результате обратной мутации приобретать исходную способность синтезировать гистидин из обычных предшественников (NH3 и др.). Частота обратных мутаций заметно увеличивается под действием М. и может служить критерием их активности. В тестах используют лишенную гистидина питат. среду, в к-рую добавляют экстракт из печени крыс, содержащий ферменты эндоплаз-матич. ретикулума, способные превращать в-во в мутаген-ную (канцерогенную) форму. В случаях, когда в-во обладает мутагенной активностью, наблюдается активный рост колоний бактерий. Время тестирования-ок. 24 ч (на тестирование с использованием эксперим. животных затрачивается 2-3 года).

М. физические. Мутации при действии физических М. возникают так же, как и при действии М. химических. Вначале возникает первичное повреждение ДНК. Если оно не будет полностью исправлено в результате репарации, то при послед. репликативном синтезе ДНК будут возникать мутации. Специфика мутагенеза (процесса возникновения мутаций) при действии физ. факторов связана с характером первичных повреждений генома, вызываемых ими.

Подробно изучены повреждения ДНК, возникающие в результате действия электромагн. излучения разной длины волны. Электромагн. излучение с длиной волны больше 300 нм не поглощается ДНК, однако в нек-рых случаях может оказывать мутагенное действие, механизм к-рого заключается в поглощении кванта света молекулой сенсибилизатора и передачей энергии возбуждения на ДНК. При действии света с длиной волны 200-300 нм (lмакс поглощения ДНК 260 нм) происходит поглощение квантов света хромофорными группами ДНК (пуриновые и пиримидиновые основания) и переход последних в возбужденное состояние. В обоих случаях б.ч. поглощенной энергии рассеивается и основания ДНК возвращаются в исходное, невозбужденное, состояние, но часть возбужденных оснований подвергается фотохим. трансформации.

В наиб. степени это относится к тимину, остальные основания более устойчивы. Энергия излучения, поглощенная тимином, локализуется в осн. на двойной связи цикла; следствием этого является образование в составе ДНК димеров:

http://www.medpulse.ru/image/encyclopedia/7/7/1/8771.jpeg

Возбужденная двойная связь способна также присоединять нуклеофилы с образованием, напр., нестойкого гидрата тимина:

http://www.medpulse.ru/image/encyclopedia/7/7/2/8772.jpeg

При облучении ДНК дальним УФ светом (185 нм) возможно и фотоокисление тимина с образованием его гидроперок-сида (ф-ла VI).

Предполагают, что осн. предмутац. повреждение ДНК, возникающее при действии УФ света, связано с образованием димеров тимина.

http://www.medpulse.ru/image/encyclopedia/7/7/3/8773.jpeg

Электромагн. излучения еще более высокой энергии (рентгеновское и у-излучение) способны ионизовать в-во. Ионизация происходит случайным образом, поэтому молекулы, являющиеся наиб. распространенными в объекте, больше других под вергаются ионизации. При облучении живой материи, на 70-90% состоящей из воды, б. ч. энергии будет поглощена молекулами воды и поэтому мутагенный эффект при действии этих агентов возникает гл. обр. вследствие модификации ДНК продуктами радиолиза воды. Наиб. вклад в развитие радиац. поражения ДНК вносит радикал ОН.. При взаимод. с ДНК 80% всех радикалов ОН. атакуют основания ДНК, остальные-дезоксирибозную часть молекулы. Возникающие первичные продукты затем вступают в разнообразные вторичные р-ции как с теми же продуктами радиолиза воды, так и с кислородом, белками, низкомол. компонентами клетки, а также подвергаются диспропорционированию, изомеризации, гидролизу. Возникает широкий спектр разнообразных изменении первичной и вторичной структуры ДНК: измененные основания, апури-новые и апиримидиновые сайты (участки с удаленными основаниями), разрывы связей в дезоксирибозе, одно- и двунитевые разрывы цепей ДНК. Точная роль каждого из возникающих повреждений структуры ДНК в формировании мутагенного эффекта все еще остается невыясненной. Предполагают, что ключевую роль в этом процессе играют продукты радиолиза тимина.

В тимине первичной атаке радикалом ОН. подвергается двойная связь цикла с образованием двух радикалов с радикальными центрами в положениях 5 и 6, с преобладанием первого. В присут. кислорода из радикала образуется гидро-пероксид, к-рый уже при комнатной т-ре разлагается с раскрытием цикла:

http://www.medpulse.ru/image/encyclopedia/7/7/4/8774.jpeg

Радиационно-хим. изменения цитозина также протекают через стадию образования аналогичного, но еще более нестабильного гидропероксида. В случае цитозина и аденина возможно также дезаминирование оснований. Пуриновые основания (аденин, гуанин) реагируют с радикалом ОН. с меньшей скоростью. Идентифицированы, напр., продукт гидроксилирования аденина (8-гидроксиаденин), а также продукты раскрытия имидазольного кольца этих оснований.

В дезоксирибозном остатке молекулы ДНК радикал ОН. способен атаковать и отрывать атом Н из любого положения цикла. Конечный результат радиационно-хим. модификации этой части молекулы ДНК - образование малонового диальдегида, сопровождающееся разрывом N-гликозидной связи с отщеплением неизмененного основания, и, в итоге, однонитевых разрывов ДНК. Затем уже возникают и двунитевые разрывы ДНК в результате статистич. накопления однонитевых разрывов в противоположных участках двух цепей ДНК.

Известно прямое действие радиации на молекулы-мишени, в результате к-рого макромолекулы превращ. в своб. радикалы по схеме:

http://www.medpulse.ru/image/encyclopedia/7/7/5/8775.jpeg

Судьба образовавшихся радикалов R., вероятно, схожа с судьбой радикалов, возникающих при непрямом действии радиации.

Механизм действия др. видов ионизирующего излучения (a-частицы, протоны, нейтроны, электроны, ускоренные ядра более тяжелых элементов) близок к механизму действия ионизирующего электромагн. излучения. Отличия обусловлены гл. обр. разницей в массе, заряде, энергии и глубине проникновения излучения в объект, способом ионизации макромолекул и др. Имеются сведения, что воздействие нек-рых др. физ. факторов, напр. звуковых колебаний, вибрации, могут также привести к мутации.

М. применяют для получения штаммов микроорганизмов, продуцирующих в больших кол-вах антибиотики, аминокислоты, витамины и др. в-ва, чем прир. штаммы (такие штаммы используют в пром-сти), а также для выведения новых сортов растений.

Лит.: Первичные радиобиологические процессы, под ред. Н. В. Тимофеева-Ресовского, 2 изд., М., 1973; Рябченко Н.И., Радиация и ДНК, М., 1979; КогглД., Биологические эффекты радиации, пер. с англ., М., 1986; Рубин А.Б., ФрайкинГ.Я., "Успехи совр. биологии", 1987, т. 103, в. 3, с. 323-39; Chemical mutagens. Principles and methods for their detection, ed. by A. Hollander, v. 1-10, N.Y., 1971-86. A.M. Серебряный.


-метилацетофенон -метоксиацетофенон 2-меркаптобензотиазол 2-меркаптоэтиламин 2-метил-5-винилпиридин N-метилпирролидон Магнезоны Магнетохимия Магниевые удобрения Магний Магнийорганические соединения Магнитная восприимчивость Магнитная постоянная Магнитно-спиновые эффекты Магнитные материалы Магнитный момент Магния галогениды Магния гидроксид Магния карбонат Магния нитрат Магния оксид Магния перхлорат Магния сплавы Магния сульфат Мазут Майзенхаймера перегруппировка Мак-лафферти перегруппировка Мак-фадьена-стивенса реакция Макарова фазы Маковое масло Макро- и микрокомпоненты Макрокинетика Макролиды Макромолекула Макромономеры Макропористые ионообменные смолы Макрорадикалы Максимальная работа реакции Малапрада реакция Малахитовый зеленый Малеиновая и фумаровая кислоты Малеиновый ангидрид Малоновая кислота Малоновый эфир Малононитрил Мальтены Мальтоза Мальтол Манганаты Манганин Маннаны Маннит Манниха реакция Манноза Маноилоксиды Манометры Маноол Марганец Марганецорганические соединения Марганца карбонат Марганца карбонилы Марганца нитрат Марганца оксиды Марганца сульфат Марганцевые удобрения Маскирование Маслонаполненные каучуки Маслостойкость Масляная кислота Масляные краски Масляные лаки Масляный альдегид Масс-спектрометрия Массовое число Массообмен Мастики Мастикс Масштабный переход Маточные средства Матрица плотности Матричные рибонуклеиновые кислоты Матричный синтез Машинные масла Меди ацетаты Меди гидроксиды Меди карбонаты Меди нитрат Меди оксиды Меди сплавы Меди сульфат Меди сульфиды Меди хлориды Медицинские масла Медноаммиачные волокна Медные удобрения Медь Медьорганические соединения Меервейна реакция Межгалогенные соединения Межкристаллитная коррозия Межмолекулярные взаимодействия Межфазная поликонденсация Межфазные скачки потенциала Межфазный катализ Мезаконовая кислота Мезидин Мезитила окись Мезитилен Мезо Мезоионные соединения Мезоксалевая кислота Мезомерия Мезомерный эффект Мезонная химия Мейера - шустера перегруппировка Мейера реакция Меламин Меланины Мелем Мельхиор Мембранный катализ Мембранный потенциал Мембраны биологические Мембраны жидкие Мембраны ионообменные Мембраны разделительные Менделевий Ментадиены Ментаны Ментены Ментол Ментон Меншуткина реакция Мепробamat Меркаптаны Меркаптохинолины Меркуриметрия Мерсеризация Мета Метаболизм Метакриламид Метакриловая кислота Метакрилонитрил Металепсия Металлиды Металлизация полимеров Металлилхлорид Металлирование Металлическая связь Металлические волокна Металлические кристаллы Металлические радиусы Металлические соединения Металлов окисление Металлокомплексный катализ Металлопласты Металлополимеры Металлопротеиды Металлотермия Металлоцены Металлургия Металлы Металлы органические Метальдегид Метан Метанол Метансульфокислота Метансульфохлорид Метатезис Метафосфаты органические Метил-b-нафтилкетоh Метилакрилат Метилаль Метиламины Метилацетат Метилацетилен Метилбензолсульфонат Метилвинилкетон Метилдихлорфосфат Метилдихлорфосфин Метилдихлорфосфит Метилдихлорфосфонат Метилдофа Метиленовый голубой Метиленхлорид Метилиафталины Метилизобутилкетон Метилизотиоцианат Метилизоцианат Метилметакрилат Метилнонилацетальдегид Метиловый спирт Метилсерная кислота Метилстиролы Метилтетрафторфосфоран Метилтимоловый синий Метилфторид Метилхлорид Метилхлорсиланы Метилцеллюлоза Метилэтилбензолы Метилэтилкетон Метиновые красители Метионин Метионинметилсульфонийхлорид Механизм реакции Механические процессы Механические свойства Механохимия Меченые атомы Меченые соединения Мешалки Микотоксины Микробиологический синтез Микроволновая спектроскопия Микрография Микрокапсулирование Микрокристаллоскопия Микроудобрения Микрофильтрация Микрохимический анализ Микроэлементы Микроэмульсии Миллона реакция Минерал Минерализация Минеральные воды Минеральные удобрения Минорные нуклеозиды Миоглобин Миозин Мирцен Мирценаль Митомицины Михаэлиса-беккера реакция Михаэля реакция Михлера кетон Мицеллирный катализ Мицеллообразование Мицеллы Мицеллярные системы Мицунобу реакция Многокомпонентные системы Многофотонные процессы Мовеин Модакриловые волокна Моделирование Модификация белков Модифицирование древесины Модифицирование полимеров Молекула Молекулярная биология Молекулярная динамика Молекулярная масса Молекулярная масса полимера Молекулярная механика Молекулярность реакции Молекулярные интегралы Молекулярные комплексы Молекулярные кристаллы Молекулярные модели Молекулярные соединения Молекулярные спектры Молекулярный анализ Молибдаты Молибден Молибдена карбонилы Молибдена оксиды Молибдена сплавы Молибдена фториды Молибдена хлориды Молибденовые удобрения Моллюскоциды Молочная кислота Моляльность Молярность Монель-металл Моноаминоксидазы Моноглим Монокристаллов выращивание Монокристаллы Мономеры Мономолекулярные реакции Мономолекулярный слой Мононить Моносахариды Монофенолмонооксигеназы Монохлорукссусная кислота Моноэтаноламин Морин Морозостойкость Морская коррозия Морфин Морфинановые алкалоиды Морфолин Морфотропия Моторные масла Моторные топлива Мочевая кислота Мочевина Мочевины цикл Мощность дозы Моющее действие Мукайямы реакция Мукополисахариды Мультиплетность Мумия Муравьиная кислота Муравьиный альдегид Мурексид Мускусы Мутагены Мутаротация Мутации Мыла Мылонафт Мышьяк Мышьяка гидрид Мышьяка хлориды Мышьякорганические соединения Мюон Мюоний Мягчители Мёссбауэровская спектроскопия
www.pravda.ru: Чипсы вызывают необратимые изменения в детском мозгу
18.09.2013
… насыщенных жиров, которые препятствуют правильной работе детского мозга. Главным химическим соединением, наносящим вред ребенку, был признан акриламид, содержащийся во всех чипсах, который является мутагеном и канцерогеном. По этой же причине чипсы не рекомендованы будущим мамам. …
www.pravda.ru: В Приморье состоится первенство по горному бегу
28.03.2013
… От старта до финиша асфальтированная трасса будет извиваться, заставляя спортсменов преодолевать довольно крутые подъемы. По словам, председателя городской федерации легкой атлетики Рафаиля Мутагарова, именно в этом и заключается особенность находкинских соревнований, которые уже много лет пользуются огромной популярностью как в районе проведения, так и за его …
www.medpulse.ru: "Курить запрещается», или как надписи провоцируют курильщиков
18.05.2011
… вызывается сигаретным дымом, а меланома — воздействием солнечного света, — поясняет Страттон. — Секвенировав их геномы, мы смогли проникнуть в прошлое каждой опухоли, прочитав по мутагенам в ДНК, когда именно эти опухоли начали …
www.medpulse.ru: В питьевой воде нашли канцерогенный фактор
29.05.2006
… угнетения реакций по восстановлению повреждённой ДНК. А это критично, ведь даже единственная «опечатка» в генетическом коде может привести к онкологическим заболеваниям. У клеток есть защита от мутагенов, но мышьяк нейтрализует её, под его действием многие гены могут быть необратимо повреждены, а это может привести организм к полной катастрофе. Все клетки постоянно занимаются репарацией – …