"Диагностика в онкологии должна предсказать болезнь до ее проявления"

Молекулярные методы диагностики развиваются революционными скачками и в ближайшие десять лет привычные взгляды на принципы и подходы в диагностике опухолевых заболеваний могут кардинально измениться. В то же время в лабораторной диагностике онкологических заболеваний сегодня больше вопросов, чем ответов. Остановимся на некоторых из них.

Свою точку зрения о прикладных аспектах применения лабораторных исследований в этой области высказал к. м.н.  Василий Юрасов.

Какое место занимает лабораторная медицина в диагностике онкологических заболеваний?

Лабораторная медицина, а точнее лабораторная диагностика — это не самостоятельная область медицины, а инструмент, который помогает практикующему врачу при комплексном обследовании пациента поставить правильный диагноз. По результатам лабораторного теста нельзя сказать о наличии у пациента онкологической патологии. Рассматривать лабораторную диагностику нужно как дополнительный инструмент в комплексной диагностике и мониторинге онкологических заболеваний.

Что сегодня предлагает лабораторная диагностика для онкологии?

Возможности лабораторной диагностики в онкологии можно разделить на несколько направлений. Во-первых, это возможности современной генетики. Генетическое обследование пациента позволяет предсказать риски развития онкологических заболеваний. На самом деле в данном контексте речь идет о предсказательной медицине, позволяющей выявлять особенности в структуре генов человека, по-другому — генные полиморфизмы. Выявляя у пациента изменения в структуре генов, можно предположить о замедлении метаболизма данных соединений. Это увеличивает вероятность накопления токсических химических веществ в организме. Такие вещества способны повредить ДНК с возникновением соматических мутаций (обязательное условие для развития опухолей).

Если вероятность развития опухоли предсказуема, что это дает пациенту и врачу?

Своевременное выявление генных полиморфизмов — это возможность врачу-генетику дать пациенту рекомендации, позволяющие устранить влияние неблагоприятных факторов внешней среды, которые могут впоследствии привести к развитию опухоли. Такое исследование особенно актуально, если у ближайших родственников пациента встречалась онкопатология. Генетика — это инструмент, позволяющий повысить онконастороженность врачей в отношении таких пациентов. Пациент, конечно же, может пройти генетическое обследование самостоятельно, но правильнее когда любое исследование назначается по показаниям врачом. Для методов в предиктивной медицине есть свои показания, в особенности, при семейном анамнезе и отягощенной наследственности.

Когда лучше пройти генетическое обследование?

Генетическое исследование можно назначить пациенту любого возраста, но чем раньше, тем лучше. Такой подход позволит генетику дать пациенту своевременные рекомендации, в том числе по исключению контакта с токсичными веществами, способными вызвать мутации в структуре ДНК.

Расскажите, о каких веществах идет речь?

Наиболее распространенные — смолы. Например, бензопирены, которые практически нерастворимы в воде. В недоокисленной форме они проникают между азотистыми основаниями, расположенными в коровой части двойной спирали ДНК, и вызывают их химические перестройки. Что приводит к нарушениям функционирования генома в целом, а также процессов, регулирующих развитие и размножение клеток.

Что исследуется в качестве генетических маркёров?

Исследуются особенности в структуре ДНК генов, кодирующих ключевые ферменты метаболизма ксенобиотиков. Предсказывать наиболее высокую вероятность развития онкопатологии - совместная работа лаборатории и врача-генетика. Только в таком контексте пациент может получить корректное заключение и необходимые референции.

Какие еще группы лабораторных тестов могут помочь в онкодиагностике?

Уместно сказать о превентивной диагностике, которая могла бы лечь в основу скрининговых программ. Однако скрининговые методы исследования в плане возможной лабораторной диагностики опухолей себя не оправдали. В связи с тем, что у лабораторных методов, которые применялись и продолжают применяться для ранней оценки уже существующих опухолей, низкая чувствительность и специфичность.

Расскажите подробнее об этих группах тестов

К таким группам тестов можно отнести онкомаркёры. Важной и желательной составляющей ранней диагностики онкологических заболеваний остается обнаружение веществ, позволяющих определить или предположить наличие опухоли. В силу того, что известные на сегодня опухолевые маркёры обладают низкой чувствительностью и специфичностью, они не могут служить доказательством наличия опухоли в организме. Если скрининг основан только на оценке онкомаркёров, это может привести к увеличению доли ложноотрицательных результатов, что приведет к не выявлению современно опухоли. Также существует возможность получить ложноположительный результат, что приведет к назначению диагностически необоснованных процедур, например, биопсии, и лечению пациента от несуществующей патологии.

Использование онкомаркёров в скрининговых программах в свое время привело к тому, что некоторые пациенты подвергались необоснованному хирургическому вмешательству. Следствие такого подхода — снижение качества жизни пациента. Так один из многообещающих показателей, применявшийся для скрининга опухоли предстательной железы, полностью себя не оправдал. Использование онкомаркёров в качестве скрининговых программ необоснованно.

Тогда какие скрининговые программы успешны?

Хотелось бы отметить скрининг на предмет выявления риска колоректальной онкопатологии. К примеру, это выявление скрытой крови в кале у определенной возрастной группы пациентов. Замечу, что тесты предыдущего поколения для выявления скрытой крови в кале обладали низкой чувствительностью и специфичностью, приводя к увеличению доли ложноположительных результатов. Сегодня стали доступными методы, позволяющие количественно определять скрытую кровь в кале. Результат будет достоверен независимо от того, какой диеты придерживался пациент перед проведением исследования.

Благодаря чему такое стало возможно?

Сегодня у нас есть технологии прямого определения человеческого гемоглобина в кале. Прежние методы были ненадежны, так как были основаны на выявлении гемоподобных структур, которые также широко встречаются в пище растительного и животного происхождения. Стоит заметить, что выявляя скрытую кровь в кале современными методами, этот тест остается достаточно косвенным. Получая положительный результат, мы не можем утверждать, что у пациента опухолевый процесс. Результаты обследования могут говорить о любых повреждениях толстого кишечника: воспалении, неспецифическом язвенном колите, болезни Крона, полипозе, доброкачественных опухолях толстого кишечника. Но учитывая, что среди прочих причин, скрытая кровь в кале появляется и при онкопатологии, которую необходимо исключить в первую очередь. На наш взгляд, а в этом нас поддерживают многие специалисты, на сегодня это один из успешных скринингов, который рекомендуется проводить лицам старше 45 лет вне зависимости от пола. При получении положительного результата скрининга можно переходить к следующему этапу диагностики: сформировать фокус-группу пациентов, для которых в дальнейшем показаны инструментальные методы обследования толстого кишечника. Например, ректороманоскопия с биопсией пораженных участков органа.

Какие еще лабораторные исследования нацеливают врача на дополнительное обследование пациента?

К таким методам можно отнести цитологические исследования, позволяющие выявить атипию в мазках и соскобах шейки матки. Стоит добавить и молекулярно-генетические методы, позволяющие выявить вирус папилломы человека высокого онкогенного риска в цервикальном содержимом у пациенток. Однако о правильном понимании роли и места лабораторной диагностики рака шейки матки, можно также говорить только при комплексном подходе обследования пациентки с привлечением инструментальных методов.

Насколько сегодня доступны скрининговые программы?

Перечисленные выше направления лабораторных скринингов доступны самым широким слоям населения. Так, для исключения колоректальных раков, необходимо обратиться в медучреждение, получить контейнер для сбора кала и передать его в лабораторию на исследование. Далее лечащий врач определяет тактику ведения пациента. При выявлении положительного результата, пациент попадает в фокус-группу для дальнейшего инструментального обследования. Такой же подход целесообразен и при проведении цитологического исследования и выявлении ВПЧ высокого онкориска при диагностике рака шейки матки.

Как часто пациент должен проходить обследование?

При скрининге на выявление скрытой крови в кале рекомендуется проводить обследование людям старше 45 лет хотя бы раз в 3-5 лет. Если речь идет о диагностике рака шейки матки, то профилактическое цитологическое исследование, по данным экспертов США, рекомендуется проводить ежегодно до 30 лет после начала половой жизни, а далее раз в 2-3 года. Европейские рекомендации предполагают начинать скрининговое обследование женщин с 20-30 лет и периодичностью один раз в 3-5 лет до 60-65 лет. В целом информация разнится, но можно отметить важный момент, что для тех и других рекомендаций характерна регулярность. Кроме того, необходимо разделять цели назначаемых исследований: одно и то же исследование может использоваться как скрининговое и носить профилактический характер или как диагностическое.

В чем же тогда главная задача скрининга?

Лабораторная диагностика, предлагая скрининговые программы, позволяет сформировать фокус-группу пациентов для дальнейших более углубленных исследований. Лабораторные скрининги не дают прямого ответа на вопрос о наличии опухоли, а лишь позволяют выявить сопутствующие опухолевому процессу "молекулярные" симптомы.

Но все же, возвращаясь к онкомаркёрам. Они на слуху и у пациентов, и у врачей. Какое место им отводится в онкологии?

Как было сказано ранее, онкомаркёры обладают низкой чувствительностью и специфичностью по отношению к опухолевому процессу в организме, поэтому рекомендовать их как диагностические критерии крайне нежелательно. Онкомаркёры можно поставить в список всех методов исследования, которые необходимы для выявления опухоли, одним из последних. Это связано с тем, что онкомаркёры часто повышаются при доброкачественных процессах или, например, когда в органе происходит ускоренная регенерация ткани. Важно правильно понимать и интерпретировать полученные результаты. Например, очень популярный опухолевый ассоциированный маркёр CA-125 повышается при самых различных заболеваниях: при перитоните, перикардите и плевритах разной этиологии. Иногда этот маркёр может повышаться у 30% людей с вирусным гепатитом, больных панкреатитом, холециститом, поэтому специфичность этого параметра низкая. Подобная неспецифичность характерна и для других опухолевых маркёров.

На какой вопрос врача ответят онкомаркёры?

Онкомаркёры имеют ценность для пациентов, у которых уже выявлены другими методами злокачественные новообразования. Целесообразно оценивать опухолевые маркёры при наблюдении за состоянием онкологических больных. Это приемлемо при мониторинге терапевтического и химиотерапевтического лечения и мониторинге состояния пациента после операций, проведенных по удалению опухоли. В таком контексте мы можем применять онкомаркёры. Многие международные организации также рекомендуют использовать их для мониторинга после начала терапевтического и химиотерапевтического лечения.

Неужели в скрининге нет совсем успешных примеров?

Эффективных маркёров практически нет. В качестве скринингового теста активно пытались использовать ПСА, но он не оправдал себя также из-за низкой чувствительности и специфичности. В практике врача сегодня ПСА может послужить только как сопутствующий тест при комплексном обследовании мужчин после 40 лет. Основная задача при определении ПСА или определении соотношения свободного и общего ПСА или -2проПСА — избежать бессмысленных биопсий у пациентов с подозрением на рак простаты. ПСА будет полезен при диспансеризации мужчин, например, определенных возрастных групп, но не при тотальном скрининге всего мужского населения, так как это бессмысленно. Существуют различные оценочные алгоритмы у урологов, при которых ПСА рассматривается только как один из "молекулярных" симптомов.

Совокупное определение нескольких окнкомаркёров одновременно более целесобразно.

Ваша точка зрения на наследственный фактор в онкологии и нашумевшую историю с Анжелиной Джоли?

Может даже и хорошо, что вот таким странным образом обратили внимание на то, что сделала актриса. Масс-медиа взбудоражили общественность, может даже излишне, создав повышенное беспокойство на эту тему. Если выше мы говорили об онкологической предрасположенности, связанной с полиморфизмами, то в случае с Джоли речь идет об опухоли молочной железы, связанной с герминативными мутациями гена BRCA1. Одна из копий генов BRCA1, полученная либо от матери, либо от отца, изначально несет в себе мутацию. Особенно активность гена BRCA высока в молочных железах (и яичниках), так как эти железы претерпевают в процессе жизни женщины много перестроек, связанных с беременностью и лактацией. Поэтому мутация, которую получает ребенок при рождении, особенно девочка, увеличивает риск развития раковой опухоли. В группу риска попадают 89 женщин из 100. Это и есть так называемый наследственный рак молочной железы. Выпадает их "охранная" функция — сдерживать избыточную пролиферацию клеток.

И что, теперь женщинам делать повальный скрининг?

На сегодняшний день для этого нет оснований. Как правило, показание для проведения такого исследования — развитие опухолей молочных желез у ближайших родственников пациентки в 30-40 летнем возрасте. Конечно, если в будущем генетические исследования, а все движется к этому, станут более доступны, то в перспективе можно будет проводить скрининговые программы. Не стоит забывать, что случаи рака когда-то возникают впервые в ряду поколений. А именно эта форма рака встречается в 5-7% среди всех опухолей молочных желез.

Что можете сказать о других лабораторных показателях в оценке состояния онкологических больных?

С уверенностью скажу, что роль лабораторной диагностики в онкологии не ограничивается только исследованиями, напрямую связанными с мониторингом опухолевого процесса в организме. Без традиционных лабораторных параметров также не обойтись. Для оценки тяжести онкопатологии пригодится весь "арсенал" биохимических, общеклинических и иммунологических параметров, которыми располагает современная лабораторная служба. Все они будут актуальны и для оценки общего состояния пациента. Надо разделять четко, что мы можем добавить в диагностику собственно опухолевого процесса, а что для оценки состояния органа, который затронут злокачественным образованием, например, печени, почек, репродуктивных органов.

Какие перспективы у лабораторной диагностики в онкологии?

Конечно, "идеальная" диагностика опухолей — то, чего сегодня не хватает — это желание найти высокоспецифические и чувствительные маркёры, которые позволят нам выявлять наличие опухоли у пациента еще до развития клинической картины заболевания.

Есть несколько интересных направлений, но они пока не взяты на вооружение лабораторной медициной. Мы сегодня уже знаем, что при развитии опухоли не просто появляется один более-менее характерный для нее белок — онкомаркёр. На самом деле опухолевый процесс меняет соотношение многих других белков, нескольких десятков-сотен. Методы, которые позволяют это оценить, уже начинают активно разрабатываться. Возможно, когда благодаря этим методам мы сможем одномоментно определять и оценивать количественно-качественную картину соотношений для большого перечня разных белков, а также эффективно и правильно ее расшифровывать, тогда мы приблизимся к эффективным методам диагностики.

Другие экспериментальные подходы связывают определенные надежды с выявлением в крови пациента фрагментов метилированной ДНК, происходящих из опухолевой ткани.

Необходимо отметить еще одно направление, которое сегодня активно развивается. А именно — оценивать соотношения хорошо известных нам белков (в т. ч. ПСА) с измененной и неизмененной конформационной структурой. Есть мнение, что при опухолевом процессе не просто увеличиваются уровни онкомаркёров в крови, а меняется соотношение онкомаркёров с правильной и неправильной белковой конформацией. Считается, что в опухолевой клетке для многих белков нарушен процесс фолдинга. Но пока данные немногочисленны, и оценивать перспективность таких подходов в диагностике очень сложно.

Отмечу еще одну любопытную разработку, которую пытались развить и внедрить, но широкого распространения она сегодня не нашла. Считают, что при опухолевом росте в крови появляется большое количество "промежуточных" низкомолекулярных соединений, осколков белков и ДНК, которые каким-то образом изменяют конформацию альбумина. Сывороточный альбумин с измененной конформацией более активно связывается с флюоресцентными маркёрами свободных жирных кислот. Это явление можно измерить методом электронного парамагнитного резонанса.

Однако о широком распространении и внедрении таких методов в лабораторную диагностику пока рано говорить.

И, пожалуй, один из самых непростых, но важных моментов: результаты лабораторной диагностики могут учитываться врачом при выборе препарата для лечения онкобольных?

Да, сегодня этому вопросу уделяется все больше внимания. Генетика помогает врачу сделать индивидуальный подбор препаратов для лечения рака. Это происходит путем выявления определенных генетических мутаций уже при установленных и диагностированных опухолях, путем поиска соматических мутаций в биоптатах, полученных из опухоли. И сегодня такая лабораторная диагностика для целого ряда соматических мутаций, связанных с опухолями из различных органов, медленно, но входит в диагностический "арсенал" врача. В зависимости от того, какая мутация произошла в опухолевых клетках, применяется соответствующее лечение. Это динамично развивающееся направление. Наверное, более всего оно развито в онкогематологии. Первые успехи есть и в лечении рака молочной железы и меланом.

Возможности молекулярной генетики не ограничены. Генетические методы не только развиваются технологически, но они становятся и аналитически более чувствительными. Наука может выявлять уже даже самые незначительные следы ДНК пациента в его крови. Если мы научимся выделять ДНК с соматическими мутациями, попадающую в кровь из опухоли, то приблизится то время, когда обнаружение опухоли будет проходить на доклиническом этапе без биопсии.

Молекулярные методы диагностики развиваются революционными скачками и в ближайшие десять лет наши взгляды на принципы и подходы в диагностике опухолевых заболеваний могут кардинально измениться.

• Детская онкология: Откуда придут деньги?

Беседу вела