Словарь научных терминов
Фармакокинетика

ФАРМАКОКИНЕТИКА (от греч. pharmakon - лекарство и kinetikos - приводящий в движение), изучает кинетич. закономерности процессов, происходящих с лек. ср-вом в организме. Осн. фармакокинетич. процессы: всасывание, распределение, метаболизм и экскреция (выведение).

Основы Ф. создавались учеными разных специальностей в разл. странах. В 1913 нем. биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили ур-ние кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной Ф. для описания метаболизма лек. ср-в (см. Ферментативных реакций кинетика). Швед, физиолога Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных ур-ний при анализе разл. способов введения лек. ср-в. Амер. физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали метод статистич. моментов для оценки параметров Ф. по эксперим. данным. Основы метаболизма лек. ср-в были заложены англ, биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951). Практич. аспекты применения Ф. для оптимизации фармако-терапии разрабатывали К. Лапп во Франции (1948-56), А. ван Гемерт и др. в Дании (1950), Э. Крюгер-Тиммер (I960) и Ф. Дост (1953-68) в Германии (последний - автор термина "Ф.").

Развитие Ф. до нач. 50-х гг. 20 в. сдерживалось отсутствием высокочувствит. и селективных методов анализа микроконцентраций лек. B-B в биол. средах и недостаточной компьютеризацией исследований. С решением этих проблем Ф. получила дальнейшее развитие. В России развитие Ф. началось в 60-х гг. и связано с именами В. А. Филова, В. H. Соловьева и В. П. Яковлева.

Ф. содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путем исследования зависимости терапевтич., токсич. и побочных эффектов лек. ср-в от их концентраций в месте действия или в анализируемой биол. среде (чаще всего в крови) и расчету оптим. режимов введения препаратов для создания и поддержания оптим. концентраций лек. B-B.

Для определения микроконцентраций лек. B-B и продуктов их метаболизма используют хроматографию, спектральные, иммунохим., радиоизотопные и др. методы.

Всасывание. Во всех случаях, когда лек. ср-во вводится не в сосудистое русло, оно попадает в кровь путем всасывания; в случае твердой формы сначала происходит растворение (высвобождение), а затем молекулы лек. в-ва проникают в системный кровоток, чаще всего путем простой диффузии из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. T. наз. пролонгированные (ретардированные) лек. формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лек. в-ва в организм.

При приеме внутрь лек. в-ва основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лек. формы всасываются из ротовой полости, ректальные -из прямой кишки), лек. в-ва нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.

Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (т. наз. биодоступностью). Степень всасывания - кол-во лек. в-ва (в % или в долях), к-рое попадает в кровь при разл. способах введения. На всасывание сильно влияют лек. форма, а также др. факторы. При приеме внутрь многие лек. в-ва в процессе всасывания под действием ферментов печени (или к-ты желудочного сока) биотранс формируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лек. в-в достигает кровяного русла. Степень всасывания лек. в-ва из желудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приеме лекарства после еды.

Влияние лек. форм на всасывание, пути и способы введения лек. ср-в изучает спец. раздел Ф.- "биофармация".

Распределение по органам и тканям. В организме лек. в-во распределяется между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей. Распределение зависит от относит. сродства молекул лек. в-ва к биомакромолекулам крови и тканей. Необходимое условие реализации фармакологич. действия лек. в-ва - его проникновение в ткани-мишени; напротив, попадание лек. в-ва в индифферентные ткани снижает действующую концентрацию и может привести к нежелат. побочным эффектам (напр., к канцерогенезу).

Для количеств, оценки распределения дозу лек. в-ва делят на его начальную концентрацию в крови (плазме, сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистич. моментов. Получают условную величину объема распределения (объем жидкости, в к-ром нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации). Для нек-рых водорастворимых лек. в-в величина объема распределения может принимать реальные значения, соответствующие объему крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма. Для жирорастворимых лек. ср-в эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объем организма благодаря избират. кумуляции лек. в-ва жировыми и др. тканями.

Метаболизм. Лек. в-ва выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохим. превращений (метаболитов). При метаболизме наиб. распространены процессы окисления, восстановления, гидролиза, а также соединение (конъюгация) с остатками глюкуроновой, серной, уксусной к-т. Метаболиты, как правило, более поляр-ны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лек. в-вом, поэтому быстрее выводятся с мочой. Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (напр., цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени, почек, легких, кожи, мозга и др.; нек-рые ферменты локализованы в цитоплазме. Биол. значение метаболич. превращений - подготовка липорастворимых лек. ср-в к выведению из организма.

Экскреция. Лек. в-ва выводятся из организма с мочой, калом, потом, слюной, молоком, с выдыхаемым воздухом. Выведение зависит от скорости доставки лек. в-ва в выделит. орган с кровью и от активности собственно выделит. систем. Водорастворимые лек. в-ва выводятся, как правило, через почки. Этот процесс определяется алгебраич. суммой трех осн. процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации своб. лек. в-ва в плазме крови; канальцевая секреция реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для нек-рых орг. анионов, катионов и амфотерных соед.; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лек. в-в. Полярные лек. в-ва с мол. м. более 300 выводятся преим. с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лек. в-ва в крови и желчи. Остальные пути выделения менее интенсивны, но м. б. исследованы при изучении Ф. В частности, нередко анализируют содержание лек. в-ва в слюне, поскольку концентрация в слюне для мн. препаратов пропорциональна их концентрации в крови, исследуют также концентрацию лек. в-в в грудном молоке, что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.

Математические модели. Для обработки и интерпретации фармакокинетич. эксперимента используют разл. варианты мат. моделирования. В т. наз. компартментальной (частевой, камерной) модели организм представлен как совокупность взаимосвязанных абстрактных частей (камер), между к-рыми и внутри к-рых происходят процессы распределения, метаболизма и выведения лек. в-ва. При условии, что скорости этих процессов пропорциональны концентрации (или кол-ву) лек. в-ва в той части, где этот процесс происходит, изменение концентрации определяется ур-нием:

http://www.medpulse.ru/image/encyclopedia/0/3/8/15038.jpeg

где n - число камер модели, Aij - предэкспоненциальные множители, aj - константа скорости, t - время.

Принципиальные недостатки такой модели - неопределенность понятия "часть", невозможность строгой идентификации числа частей и параметров, погрешности в статистич. оценках последних.

Для решения задач прикладной Ф. широко используют методы системного подхода и теории вероятности. В первом случае систему организм - лек. в-во рассматривают как целое ("черный ящик"). Для оценки параметров применяют принцип материального баланса, т. е. равенства между кол-вами поступившего и выведенного лек. в-ва (после однократной дозы) или достижения равенства скоростей поступления и выведения лек. ср-ва (при длит. введении):

F·D=CL·AUC; F·R = CL·Css

где D - доза, F- степень всасывания, AUC - площадь под кинетич. кривой изменения концентрации в крови (плазме, сыворотке) после однократного введения, R - скорость поступления лек. в-ва в организм, Css - средняя стационарная концентрация при длит, введении, CL - клиренс, кол-во крови (в мл), к-рое очищается от лек. в-ва в единицу времени. При внутрисосудистом введении F = 1. При внесосудистом введении степень всасывания (F) оценивается путем сравнения площадей под кинетич. кривыми, соответствующими разным путям введения лек. в-ва.

Вероятностный подход рассматривает кинетич. кривые как кривые плотности распределения молекул лек. в-ва по времени их пребывания в анализируемой среде. С помощью статистич. моментов рассчитывают т. наз. немодельные параметры (среднее время удерживания лек. в-ва в организме, клиренс лек. в-ва и объем его распределения).

Для решения задач фундам. Ф. используют модель физиол. (перфузионного) типа (впервые предложили К. Бичофф и P. Браун в 1966), где в качестве частей рассматриваются реальные органы и ткани, связанные артериальным и венозным кровоснабжением. Параметры модели - объемы органов, скорости кровотока через них, коэффициенты распределения лек. в-ва между кровью и тканями, метаболич. и выделит. активность органов оцениваются экспериментально. Реализация модели осуществляется путем решения системы дифференциальных ур-ний с известными параметрами. Физиол. модель используется при решении такой сложной и важной задачи, как межвидовой перенос данных Ф.

Влияние разл. факторов на Ф. На фармакокинетич. процессы влияют: св-ва лек. формы и ее способность высвобождать активное начало, физ. и хим. св-ва действующего в-ва (величина молекулы, р-римость, липофильность, наличие полярных групп и активных центров и др.), объем органов и тканей, скорость потока крови через них, проницаемость капилляров и клеточных мембран, рН вне- и внутриклеточных сред, кол-во и активность метаболич. ферментов и компонентов активных транспортных систем, характеристики распределения между кровью и тканями, функцией, активность выделит, органов, а также возраст, патологич., генетич. факторы, климат, характер питания, биол. ритмы и т.д. К группам риска в Ф. относят больных пожилого и детского возраста, беременных и больных с заболеваниями выделит, органов.

Ф. наряду с фармакодинамикой (изучает действие лек. в-ва на организм) позволяет выработать основы рациональной тактики лек. лечения.

Лит.: Соловьев В.H., Фирсов А.А., Филов В. А., Фармакокине-тика,М., 1980; Лакин К. M., Крылов Ю. Ф., Биотрансформация лекарственных веществ, M., 1981; Холодов Л.E., Яковлев В.П., Клиническая фармакокинетика. M., 1985; Wagner J. G., Fundamentals of clinical pharma-cokinetics, Hamilton, 1975. Л. E. Холодов, В. А. Горькое.



1,10-фенантролин 3-фосфоглицераткиназа N-фенилнафтиламины Фаз правило Фазовое равновесие Фазовые переходы Фазовый анализ Фарадея законы Фарадея постоянная Фарадея эффект Фармакокинетика Фармацевтическая химия Фарнезол Фарфор Фаянс Фаянса - пакета правило Фелинга реактив Фелландрены Феназепам Феназин Фенамин Фенантрен Фенетидины Фенетол Фенилаланин Фенилацетальдегид Фенилацетилен Фенилгидразин Фенилендиамины Фенилизоцианат Фенилин Фенилуксусная кислота Фенилфенолы Фенилфлуорон Фенилхлорсиланы Фенилэтиламины Фенилэтиловый спирт Фенкарол Феноксазин Фенол Феноло-альдегидные смолы Феноло-формальдегидные смолы Фенолсульфокислоты Фенолфталеин Фенолы Фенольные смолы Фенопласты Фенотиазин Фентоламин Фенхены Фенхол Фенхон Ферментативный катализ Ферментсодержащие волокна Ферменты Фермий Феромоны Ферредоксин Ферримагнетики Ферриты Ферромагнетики Ферросплавы Ферроцен Фертильные материалы Фибриллированные нити Фибрин Физико-химическая гидродинамика Физико-химическая механика Физико-химический анализ Физическая химия Физические методы анализа Физостигмин Фиксаналы Фиксирование фотографического изображения Фильтрование Финкельштайна реакция Фитогормоны Фиттига реакция Фишера - тропша синтез Фишера - хеппа перегруппировка Фишера реактив Фишера реакция Фишера формулы Флавиновые коферменты Флавон Флавоноиды Флокулянты Флокуляция Флори-q-температура Флорион Флороглюцин Флотация Флуорантен Флуорен Флуоресцентные красители Флуоресцентные отбеливатели Флуоресцентный анализ Флуоресценция Флуоресцирующие красители Флюорит Фолацин Фолиевая кислота Фолина реакция Фолион Фопурин Формазаны Формалин Формальдегид Формамид Форманилид Форматирование Формиаты Форполимеры Фосген Фосгенирование Фосфазосоединения Фосфакол Фосфат-ацетилтрансфераза Фосфатазы Фосфатидилглицерины Фосфатидилинозит Фосфатидилсерины Фосфатидилхолины Фосфатидилэтаноламины Фосфатидовые кислоты Фосфаты конденсированные Фосфаты неорганические Фосфаты органические Фосфиды Фосфиналкилены Фосфинаты Фосфинистые кислоты Фосфиниты Фосфиновые кислоты Фосфиноксиды и фосфинсульфиды Фосфины Фосфиты неорганические Фосфиты органические Фосфоглицериды Фосфодиэстеразы Фосфоенолпируват-карбоксикиназа Фосфоинозитиды Фосфолипазы Фосфолипиды Фосфоназо Фосфонат-фосфатная перегруппировка Фосфонаты Фосфониевые соединения Фосфонистые кислоты Фосфониты Фосфоновые кислоты Фосфор Фосфора галогениды Фосфора кислоты Фосфора оксиды Фосфора тиохлорид Фосфора хлориды Фосфораны Фосфоресцентный анализ Фосфоресценция Фосфорилирование Фосфористая кислота Фосфористой кислоты амиды Фосфоритная мука Фосфориты Фосфорная кислота Фосфорноватая кислота Фосфорноватистая кислота Фосфорной кислоты гексаметилтриамид Фосфорные удобрения Фосфорорганические полимеры Фосфорорганические соединения Фосфорсодержащие гетероциклы Фосфосфинголипиды Фотобумага Фотографическая Фотографические материалы Фотографические эмульсии Фотография цветная Фотография чёрно-белая Фотоионизация Фотокатализ Фотолиз Фотолитография Фотометрический анализ Фотонно-нейтронный анализ Фотоокисление Фотоперенос протона Фотоперенос электрона Фотопластинки Фотоплёнки Фотополимеризация Фоторезисты Фотосинтез Фотохимические реакции Фотохимия Фотохромизм Фотоэлектронная спектроскопия Фотоэлектрохимия Фотоэмульсионные микрокристаллы Фрагментации реакции Франций Фреоны Фреттинг-коррозия Фриделя - крафтса реакция Фридлендера синтез Фрикционные материалы Фриса перегруппировка Фруктаны Фруктоза Фталазин Фталевая кислота Фталевые кислоты Фталевый ангидрид Фталексоны Фталид Фталимид Фталогены Фталодинитрилы Фталоцианиновые красители Фталоцианины Фталоцианогены Фтивазид Фтор Фторакрилатные каучуки Фторволокна Фториды Фторирование Фтористоводородная кислота Фторкаучуки Фторлоны Фторобораты Фторолефины Фторопластовые лаки Фторопласты Фторорганические соединения Фторосиликаты Фторофосфаты Фторсилоксановые каучуки Фтортензиды Фторуглepoды Фторуксусная кислота Фторурацил Фугитивность Фузидиевая кислота Фукоза Фуксины Фуллерены Фульвены Фумарат-гидратаза Фумаровая кислота Фумиганты Фунгициды Функции кислотности Функциональная группа Функциональность полимеров Функциональный анализ Фурадонин Фуразан Фуран Фурановые смолы Фурилдиоксим Фуриловые смолы Фуроксан Фуросемид Фурфуриловый спирт Фурфурол Фурье-спектроскопия